Analisi di eventi coinvolti nella progressione/recidiva nel tumore di Wilms

La sopravvivenza dei bambini affetti da tumore di Wilms (TW) è di circa il 90%. Tuttavia, la metà dei pazienti che ricade sviluppa resistenza alle terapie di salvataggio. Vi è dunque la necessità di comprendere le caratteristiche molecolari che sottendono alla recidiva e resistenza del tumore, per proporre studi su marcatori precoci di recidiva e potenziali targets terapeutici. Il TW è una malattia eterogenea: diversi cloni cellulari possiedono differenti caratteristiche e livelli di sensibilità alle terapie. Il trattamento rappresenta una pressione selettiva sul tumore. Quasi nulla si conosce degli eventi che portano alla recidiva (1). Una ragione è data dal fatto che è estremamente difficile collezionare materiale biologico alla recidiva nei pazienti con TW, in quanto la recidiva è un evento infrequente in questo tumore, e non necessariamente i pazienti che ricadono vanno incontro a chirurgia al momento della recidiva. Questo fa sì che la casistica centralizzata in questi anni, che deriva da una collaborazione tra tutti i centri italiani AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatrica), e SIOP (Society of Paediatric Oncology), costituisca una risorsa significativa da studiare.

Abbiamo analizzato un totale di 27 pazienti in cui erano disponibili sia il  tumore all’esordio che alla recidiva e 10 pazienti che poi ricadevano in cui era disponibile solo la malattia all’esordio. Abbiamo studiato questi campioni per i geni SIX e per i geni coinvolti nel processamento dei microRNA (miRNAPG), in quanto anomalie in questi geni  erano state suggerite essere associate ad una aggressività maggiore della malattia. Abbiamo evidenziato nei TW all’esordio (totale 37 pazienti) mutazioni in questi geni in 12 casi (SIX1: 1, miRNAPGs: 9, co-occorrenti SIX1+miRNAPGs: 2). Nei casi in cui era disponibile la malattia sia all’esordio che alla recidiva, abbiamo dimostrato che anche quando queste mutazioni erano presenti a livello eterogeneo all’esordio di malattia, esse venivano sempre selezionate positivamente e risultavano omogeneamente presenti nella recidiva, suggerendo che potessero dare un vantaggio durante la progressione della malattia e  avere un ruolo di driver oncogenico per la recidiva. Inoltre, effettuando le stesse analisi su una casistica di bambini non recidivati (50 casi), abbiamo riscontrato una associazione statisticamente significativa borderline (p=0.05) tra le mutazioni miRNAPG e l’occorrenza di recidiva. A livello esplorativo, abbiamo anche osservato una prognosi migliore per i pazienti senza mutazioni, rispetto a quelli mutati nei miRNAPG, all’interno di una coorte omogeneamente trattata (2,3).

Se le mutazioni in SIX1 e miRNAPG sono in grado di spiegare putativamente una frazione di TW recidivanti (circa 30%), rimane comunque una quantità di casi in cui gli eventi responsabili della progressione della malattia a recidiva non sono noti. Lo studio che verrà finanziato nell’ambito della nuova convenzione con l’Associazione Bianca Garavaglia permetterà, tenendo conto dell’eterogeneità intratumorale, di individuare le anomalie genetiche che sottendono alla recidiva nel TW in una ulteriore frazione di casi, grazie ad un approccio high-throughput di sequenziamento di circa 4500 geni, portando così alla scoperta di putativi marcatori precoci di recidiva da validare con studi ad hoc e di pathways coinvolti potenzialmente utili nel trattamento della malattia recidivata. Studieremo anche il microambiente infiammatorio, importante nel sostenere la progressione tumorale: infatti modificazioni genetiche/epigenetiche nel tumore possono promuovere/generare un microambiente infiammatorio. Lo studio del contesto immune e dei checkpoint immunologici, correlato alle modificazioni genetiche delle recidive e al mutational burden ricavato dalle analisi molecolari, potrà essere di aiuto nell’esplorare e proporre una terapia immunologica nei casi recidivati.

 

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